Reaktif oksijen türleri (ROT), hücresel metabolizma sırasında doğal olarak oluşan ve hücrede çeşitli biyolojik işlevleri olan kimyasal bileşiklerdir. Normal şartlar altında hücre sinyallerinin iletiminde, bağışıklık yanıtlarının oluşturulmasında veya hücresel enerji üretimi gibi durumlarda kullanılabilen bu bileşiklerin fazla üretilmesi durumunda eğer etkili bir şekilde ortamdan uzaklaştırılmazlarsa, oksidatif stres ortaya çıkabilir. Oksidatif stresin kanserin başlangıcındaki önemi, literatürde birçok çalışma ile ortaya konulmuştur. Ancak yeni çalışmalar, kanserin diğer bölgelere yayılmasında oksidatif stresin tam tersi yönde bir etkinlik göstererek metastazı (kanserin kaynağını aldığı organdan başka bir bölgeye göçü olarak tanımlanabilir) engelleyebileceğini göstermektedir.
Oksidatif stresin hücrelerdeki etkilerini ve neden kanserin başlangıcını teşvik edebileceğini, hücreler üzerindeki etkilerini gözlemleyerek anlayabiliriz. Ortamdan uzaklaştırılmayan ROT’un sebep olduğu oksidatif stres, hücrelerde proteinlerin, lipitlerin ve DNA’nın zarar görmesine ve dolayısıyla genetik materyalin bozulmasına ve hatta hücre ölümüne neden olabilir. Bu durumda hücreler, normal fonksiyonlarını yerine getiremezler. ROT’un DNA hasarına yol açması, hücrelerin kontrolsüz şekilde bölünmelerine ve/veya bağışıklık sistemine tanıtılması sonucu hasarlı hücrelerin (kontrolden geçmemiş hücreler) bağışıklık sisteminden kaçmasına yardımcı olabilir. Bu nedenle, vücuttaki oksidatif stresin kontrol altında tutulması önemlidir. Oksidatif stres sebeplerini birkaç ana başlık altında toplamamız gerekirse;
İnflamasyon: Kronik inflamasyon durumları, hücrelerde oksidatif stresi artırabilir.
Yüksek şeker seviyeleri: Yüksek kan şekeri seviyeleri, oksidatif stresi artırabilir.
Ağır metaller: Kurşun, civa ve arsenik gibi ağır metaller, serbest radikal üretimini artırabilir.
İlaçlar ve radyasyon: Bazı ilaçlar ve radyasyon tedavileri de oksidatif stresi artırabilir.
Serbest radikallerin aşırı üretimi: Normal metabolik süreçler, sigara içme, alkol tüketimi, çevresel kirleticiler ve ultraviyole (UV) ışınları gibi dış etkenler serbest radikallerin aşırı üretimine neden olabilir.
Antioksidan eksikliği: Antioksidanlar, serbest radikalleri nötralize eden ve hücreleri koruyan bileşiklerdir. Antioksidan eksikliği, vücudun serbest radikallere karşı korunmasını zayıflatabilir.
Dost mu düşman mı?
Bu yazımda özellikle son maddeye dikkat çekip buradaki hassas dengeden ve bilim dünyasını da şaşırtan çalışmalardan bahsetmek istiyorum. Buraya kadar olan kısımda oksidatif stresin kanserin başlangıcındaki öneminden bahsederken kanser kadar akıllı bir sistemin bundan kurtulmak, hatta kendi lehine çevirmek gibi yöntemlere başvurabileceğini de öngörmüş olabilirsiniz.
Uzun yıllar oksidatif stresi azaltmak için antioksidanların kullanılması hem önleyici hem de terapötik (iyileştirici) bir antikanser stratejisi olarak görülmüştür. Bu temelde, antioksidan takviyesine ilişkin büyük ölçekli çok merkezli klinik çalışmalar yürütülmüştür. Maalesef bu takviyelerin kullanımı sadece hastalara fayda sağlamamakla kalmamış, aynı zamanda kanser insidansında önemli bir artışla da ilişkilendirilmiştir. Bu sonuçlar şaşırtıcı bir soruyu da ortaya çıkarmıştır: Antioksidanlar tümörün başlamasını ve ilerlemesini destekleyen molekülleri ortadan kaldırıyorsa, nasıl olur da tümör büyümesini de destekleyebilirler?
Yanıtlar yavaş yavaş gün yüzüne çıkıyor
Tümörlü dokunun ilk oluşumu sırasında hücrelerdeki ROT birikimi büyümenin durmasına veya ölüme yol açarak tümörün ilerlemesini baskılayabilir. Bu duruma şöyle bir açıklık getirebiliriz; anormal çoğalma sonucu hücreler temel büyüme faktörlerini sağlayan doğal “nişlerinden” uzaklaşırlar; yer değiştiren hücreler böylece aç kalır, bu da verimsiz oksijen metabolizmasına ve ölümcül ROT seviyelerinin oluşmasına neden olur. Dolayısıyla bundan ders çıkaran tümör, başlaması ve ilerlemesinde rol oynayan hücresel faktörlerin, oksidatif stresle mücadele etmek amacıyla antioksidan üretimini artırdığı gösterilmiştir. Bu durumda antioksidanların üretiminin azaltılması metastatik kabiliyeti olan habis tümörün başlamasını önleyebilir. Literatürdeki şu anki bulgular, antioksidan takviyesinin “sağlıksız”, stres altındaki tümör hücrelerinin canlılığını kurtararak tümörlerin büyümesini nasıl destekleyebileceğini açıklamaya yardımcı olmaktadır.
Peki antioksidanlar kanser için dost mu düşman mı?
Bu soruya genel bir yanıt verip geçmek doğru olmaz. İlk kanserli hücrenin belli bir doku orijininde oluşmasından itibaren birçok farklı aşama geçirir. Bencil olan kanser hücresinin amacı bölünmek ve çoğalmaktır. Bencillikte doruk atladıkça, bulunduğu doku/organ yetmez ve başka yerlere göç ederek oralarda da çoğalmaya devam etmek ister. İşte bu kısmın çok kritik olduğunu artık biliyoruz. En başta oksidatif stresin varlığı kanserli ortamı başlatmak için zemin hazırlarken, fazla oksidatif stres varlığında kanserli hücrelerin bile eğer gerekli değişiklikleri geçirmezlerse hücre ölümüne sürüklenme durumları oluşur. Bu durumda şunu söylemek yerinde olur; tümör hücrelerinin metastaz yapabilme yetisinin oksidatif stresle daha iyi başa çıkmalarını sağlayan metabolik değişiklikler geçiren hücreler arasından olduğu ve bu değişiklikler arasında aynı zamanda antioksidan üreten metabolik yolakların da aktive edildiği gösterilmiştir.
Buradan çıkarılacak en geniş sonuç ancak şu olabilir; tümör hücresi oluşumundan itibaren çok dinamik bir yapıdır ve zaman içerisinde kendini hayatta tutup bölünebilmek için birçok farklı değişim geçirir. Tümörün ilk başta oluşumunu engelleyebilecek olan antioksidanlar bile belli bir aşamadan sonra tümörün yararına ortam hazırlayıp metastaz yapmalarına olanak sağlayabilir. Bu durumda tedavi protokolleri de her aşama için gelişip farklılık gösterirken tümör öncesi ve sonrasında kullanılabilecek olan besin takviyeleri de değişkenlik gösterebilir. Hiçbir rejim uygulaması veya besin takviyesi kullanımının, kanser hastaları için doktorlarından ayrı planlanmaması gerekir. En güvenli olduğunu düşündüğünüz çinko gibi takviyelerin bile yüksek doz kullanımında kanser metastazını artırabildiğini gösteren çalışmalar vardır. Bir diğer örnek olarak da son yıllarda popüler olan ve kendisi de güçlü bir antioksidan olan glutatyon verilebilir. Özellikle kemoterapinin toksik etkisinden korunmak amaçlı kimi zaman kanser hastalarının kendi kendine reçete ettiği bu uygulamalar, doktor değerlendirmesi olmadan kesinlikle tatbik edilmemelidir.
Kanserin başlaması, ilerlemesi ve metastazının farklı aşamalarında ve çeşitli tümör tiplerinde hangi antioksidanların yeniden üretildiği ile ilgili yeni bilgilerin her geçen gün açığa çıkması ve daha iyi anlaşılması, tümöre özgü antioksidan hedefli tedavilerin geliştirilmesine olanak sağlayabilir. Bütün bu bilgiler ışığında ROT’un ve dolayısıyla oksidatif stresin kanserdeki rolüne ilişkin bakış açımızın gözden geçirilmesinin gerekliliğinin altını çizmekte fayda var. Belki de bizi bu ölümcül hastalığı tedavi etme arayışımızda ROT’u beklenmedik bir müttefik olarak yanımızda görebiliriz.
Referanslar
- Piskounova E, Agathocleous M, Murphy MM, Hu Z, Huddlestun SE, Zhao Z, Leitch AM, Johnson TM, DeBerardinis RJ, Morrison SJ. Oxidative stress inhibits distant metastasis by human melanoma cells. Nature. 2015 Nov 12;527(7577):186-91. doi: 10.1038/nature15726. Epub 2015 Oct 14. PMID: 26466563; PMCID: PMC4644103.
- Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. Vitamin E and the Risk of Prostate Cancer: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549–1556. doi:10.1001/jama.2011.1437
- Chandel NS, Tuveson DA. The promise and perils of antioxidants for cancer patients. N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):177-8. doi: 10.1056/NEJMcibr1405701. PMID: 25006725.
- Liu CY, Liu CC, Li AF, Hsu TW, Lin JH, Hung SC, Hsu HS. Glutathione peroxidase 4 expression predicts poor overall survival in patients with resected lung adenocarcinoma. Sci Rep. 2022 Nov 28;12(1):20462. doi: 10.1038/s41598-022-25019-2. PMID: 36443446; PMCID: PMC9705709.
- Marini HR, Facchini BA, di Francia R, Freni J, Puzzolo D, Montella L, Facchini G, Ottaiano A, Berretta M, Minutoli L. Glutathione: Lights and Shadows in Cancer Patients. Biomedicines. 2023 Aug 8;11(8):2226. doi: 10.3390/biomedicines11082226. PMID: 37626722; PMCID: PMC10452337.
- Zhang Y, Song M, Mucci LA, Giovannucci EL. Zinc supplement use and risk of aggressive prostate cancer: a 30-year follow-up study. Eur J Epidemiol. 2022 Dec;37(12):1251-1260. doi: 10.1007/s10654-022-00922-0. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36326979; PMCID: PMC9630799.
