TP53 (p53) ve mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) sinyal yolakları, hücre içinde çeşitli biyolojik süreçleri düzenleyen ve birbirleriyle etkileşimde bulunan iki önemli moleküler yolaktır. Bu sinyal yollarının kesişimi, hücre senesansı, hücre çoğalması, hücre ölümü ve kanser gelişimi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir.
mTOR Yolağı: Hücresel büyüme ve proliferasyonun anahtarı
Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) yolağı, hücresel büyüme, çoğalma ve yaşam süresinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. mTOR kompleksi, hücre çoğalması için gerekli olan protein ve lipid sentezi, otofaji (hücre içi zararlı maddelerin temizlenmesi) gibi süreçleri kontrol eder. Ayrıca, hücresel enerji durumu ve çevresel faktörlere bağlı olarak mTOR aktivitesi değişebilir. Normal şartlarda hücre büyümesini destekleyen bir sinyal olarak düşünülen mTOR, aşırı aktivasyon durumunda hücrelerin yaşlanma fenotiplerini hızlandırabilir ve kanser gelişimine zemin hazırlayabilir. Bu nedenle mTOR yolağı, yaşlanma ve kanser arasındaki karmaşık bağlantının anlaşılmasında kritik bir faktördür.
TP53 ve mTOR İlişkisi
Bu iki sinyal yolu, hücredeki çeşitli streslere ve çevresel değişikliklere karşı ortak bir yanıtı düzenler. Özellikle TP53, mTOR sinyal yolunu inhibe edebilir (engelleyebilir). TP53’ün aktive olduğu durumlarda, hücre çoğalması durabilir ve enerji tasarrufu yapılır. Bu, hücrenin stres koşullarında hayatta kalma stratejisi olarak düşünülebilir. Örneğin, TP53’ün mTOR’u inhibe etme kapasitesi, hücredeki enerji tüketimini azaltarak stres koşullarına uyum sağlamasını belirler. Bu etkileşim, hücrelerin stresli durumları atlatmasına ve potansiyel olarak kanser oluşumunu engellemesine yardımcı olabilir. Ancak, bu ilişki çok karmaşık olabilir ve spesifik koşullara bağlı olarak değişebilir. Özellikle kanser hücreleri, bu sinyal yollarını manipüle ederek kontrolsüz çoğalma avantajı elde edebilir.
Bu alandaki araştırmalar, TP53 ve mTOR sinyal yollarının kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının, hem yaşlanma süreçlerini hem de kanser gelişimini anlamak ve bu konuda yeni terapötik stratejiler geliştirmek adına kritik öneme sahip olduğunu vurgular.
Hangisi; kalori kısıtlaması, aralıklı oruç ya da rapamisin?
Besin takviyeleri ya da gün içerisinde tüketilen besinlerin zamanlaması açısından, mTOR’u inhibe eden maddelerin yaşlanma karşıtı potansiyeli üzerine birçok çalışma yapılmıştır. Kalori kısıtlaması (KK) ve aralıklı orucun (günün sadece belirli zamanlarında besin tüketilmesi) sadece sindirim sisteminin makro boyuttaki temizliğinin ve dinlenmesinin yanı sıra hücresel boyutta temizlik olan otofajiyi de tetiklediğini gösteren birçok çalışma bulunmaktadır. Bu sayede sadece yaşam süresi değil aynı zamanda sağlıklı yaşam süresi de uzatılmış olur.
Ancak son dönemdeki çalışmalar hiç de beklemediğimiz bazı ilginç bilgileri ortaya çıkardılar. Fareler üzerinde yapılan bir çalışma yaşlılıkta başlanan kalori kısıtlamasının çok az fayda sağladığını ve aralıklı orucun da genç farelerde mTOR yolunu durdururken yaşlı farelerde bunu yapamadığını gösterdi. Yine aynı çalışmada mTOR yolağını durduran bir kimyasal olan rapamisin uygulandığında ise yaş gözetmeksizin etkili olduğu gösterildi. Deney sonucunda geç veya erken yaşta başlansa dahi, geçici olarak kullanılsa bile yaşam süresini uzatan rapamisin aslında güçlü bir antitümör (tümör karşıtı) ve immünosupresif (bağışıklık sistemini baskılayıcı) madde olarak halihazırda doktorlar tarafından reçete ediliyor ve kullanılıyor.
İlk olarak organ naklinde reddi önlemek ve belirli kanser türlerini tedavi etmek için klinik ortamlarda kullanılmaktaydı. Ancak birçok çalışma rapamisinin yaşlanma ve yaşa bağlı gelişen hastalıkların önlenmesinde oldukça güçlü bir ajan olduğunu gösterdi. Literatürdeki çalışmaları değerlendirdiğimizde karşımıza çıkan sonuçların özeti olarak denilebilir ki kalori kısıtlaması yaşamın erken dönemlerinde daha faydalı olurken, rapamisin, yaşamın ilerleyen dönemlerinde de oldukça etkili olabilir. Buna ek olarak, rapamisin ve KK’nın faydalı etkileri, örtüşen ancak farklı mekanizmalar yoluyla uygulandıkları göz önüne alındığında, birbirlerinin etkisini artırdığı söylenebilir ve kombine olarak kullanılabilir.
Referanslar:
Carter CS, Khamiss D, Matheny M, Toklu HZ, Kirichenko N, Strehler KY, Tümer N, Scarpace PJ, Morgan D. Rapamycin Versus Intermittent Feeding: Dissociable Effects on Physiological and Behavioral Outcomes When Initiated Early and Late in Life. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71:866–75.
Sengupta S, Peterson TR, Laplante M, Oh S, Sabatini DM. mTORC1 controls fasting-induced ketogenesis and its modulation by ageing. Nature. 2010; 468:1100–04.
White Z, White RB, McMahon C, Grounds MD, Shavlakadze T. High mTORC1 signaling is maintained, while protein degradation pathways are perturbed in old murine skeletal muscles in the fasted state. Int J Biochem Cell Biol. 2016; 78:10–21.
Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019; 11:5868–70.
Joseph GA, Wang SX, Jacobs CE, Zhou W, Kimble GC, Tse HW, Eash JK, Shavlakadze T, Glass DJ. Partial inhibition of mTORC1 in aged rats counteracts the decline in muscle mass and reverses molecular signaling associated with sarcopenia. Mol Cell Biol. 2019; 39:e00141-19.
Tang H, Inoki K, Brooks SV, Okazawa H, Lee M, Wang J, Kim M, Kennedy CL, Macpherson PC, Ji X, Van Roekel S, Fraga DA, Wang K, et al. mTORC1 underlies age-related muscle fiber damage and loss by inducing www.aging-us.com 8067 AGING oxidative stress and catabolism. Aging Cell. 2019; 18:e12943.
